RESUMEN

Se trata de un artículo de revisión narrativa en el que se resume la evidencia científica disponible respecto al uso de nuevos tratamientos (potenciadores y correctores) dirigidos a la reparación del defecto molecular de la fibrosis quística (FQ). Además, se revisan los mecanismos fisiopatológicos de esta entidad, que son imprescindibles para comprender el funcionamiento de dichos fármacos.

PERLAS CLINICAS

1. ¿Cuáles son los mecanismos moleculares de la fibrosis quística?

   La FQ se produce por la mutación de un gen localizado en la región q21-31 del cromosoma 7, que codifica una proteína denominada regulador transmembranoso de la fibrosis quística (CFTR), localizada en diversos tipos de células, en las que desempeña funciones de canal iónico y reguladoras. Las mutaciones del gen de la FQ se clasifican en diferentes clases según la disfunción molecular de CFTR.

   Clase	Disfunción molecular CFTR	Mutaciones
   I	Defecto en la producción: bloquean o reducen su síntesis	G542X, R1162X, RW1282X, CFTRdele2,3, 1078delT, 1717-1G ➞ A, 3659delC, 621 + 1G N T
   II	Defecto en el procesado de la proteína	G85E, F508del, I507del, R560T, A561E, R1066C, N1303K
   III	Defecto en la regulación de la proteína (gating)	G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D.
   IV	Defecto en la conductancia de la proteína	R334W, R347P, R117H
   V	Producción o procesado parcialmente defectuosos	2789+5G ➞ A, 3272?26ANG, 3849+10KbC ➞ T, A455E
   VI	Inestabilidad superficie celular	c.120del23

2. ¿Cuáles son los mecanismos moleculares de la fibrosis quística?

   Los fármacos potenciadores tratan de incrementar el tiempo que los canales CFTR permanecen abiertos y activos en la superficie celular; de esta forma mejoran los defectos de conductancia y regulación (gating). Los pacientes con mutaciones de clase III y IV serían los candidatos ideales para recibir este tipo de tratamiento, así como alguno de clase II y V que tengan actividad residual.

   Los fármacos correctores tratan de mejorar la síntesis, así como promover el correcto plegamiento de la proteína, para evitar su degradación y de esta forma facilitar que alcance la superficie celular.

3. ¿En qué tipo de pacientes han demostrado realmente eficacia?

   Ensayos clínicos en fase III han demostrado que el uso de potenciadores, concretamente VX-770 (ivacaftor) a la dosis de 150 mg cada 12 horas, en pacientes mayores de seis años, portadores en alguno de sus alelos de la mutación G551D, es capaz de mejorar la función pulmonar, disminuir el número de exacerbaciones, producir ganancia de peso y mejorar los dos principales biomarcadores de activad del CFTR: la diferencia de potencial nasal y la medición del cloro en sudor¹.

   Resultados similares se han observado con otras mutaciones de clase III y algo más modestos pero significativos para los portadores de la mutación R117H (clase IV)².

4. ¿Cuál es la situación actual en el tratamiento de los pacientes portadores de la mutación F508del?

   La mutación F508del es la más frecuente en esta entidad y a su vez, una de las más complejas. Habitualmente se enmarca dentro de las mutaciones de clase II, sin embargo, también se asocia a defectos de conductancia y regulación. Estos motivos justifican la falta de eficacia de los correctores en monoterapia. El uso combinado de correctores lumacaftor (VX-809) y potenciadores ivacaftor (VX-770) ha demostrado en ensayos clínicos en fase III una moderada mejoría de la función pulmonar y disminución de las exacerbaciones en pacientes portadores de esta mutación únicamente en homocigosis³. Sin embargo, se han observado importantes interacciones entre ambos fármacos⁴ y los resultados son menos evidentes cuando se comparan con los obtenidos por ivacaftor en las mutaciones de clase III. Por estos motivos, aunque la FDA ha aprobado recientemente su uso en pacientes homocigotos, todavía no disponemos de la combinación terapéutica ideal para estos pacientes.

EN PERSPECTIVA

1. Hasta el año 2012, los tratamientos en esta entidad estaban dirigidos hacia las consecuencias de la disfunción del CFTR. Sin embargo, el desarrollo de nuevas terapias que actúan sobre el mecanismo molecular van a cambiar radicalmente el manejo de estos pacientes.
2. Actualmente la FDA ha aprobado el tratamiento con ivacaftor en mayores de dos años para las siguientes mutaciones: G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D y R117H. Así como, la combinación de ivacaftor y lumacaftor en portadores homocigotos de la mutación F508del mayores de 12 años.
3. Los resultados de los fármacos potenciadores en pacientes portadores de mutaciones de clase III y IV son esperanzadores, pero debemos recordar que únicamente se beneficiarían el 4% de los pacientes diagnosticados a nivel mundial.
4. Uno de los mayores retos a corto plazo para los investigadores es resolver las interacciones farmacológicas, así como disminuir los efectos secundarios observados en el tratamiento combinado para pacientes portadores de la mutación F508del.

BIBLIOGRAFÍA

1. McKone EF, Borowitz D, Drevinek P, Griese M, Konstan MW, Wainwright C, et al. Long-term safety and efficacy of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have the Gly551Asp-CFTR mutation: a phase 3, open-label extension study (PERSIST). Lancet Respir Med. 2014;2:902-10.
2. Moss RB, Flume PA, Elborn JS, Cooke J, Rowe SM, McColley SA, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have an Arg117His-CFTR mutation: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2015;3:524-33.
3. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, Marigowda G, Huang X, Cipolli M, et al. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015;373:220-31.
4. Clancy JP, Rowe SM, Accurso FJ, Aitken ML, Amin RS, Ashlock MA, et al. Results of a phase IIa study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation. Thorax. 2012;67:12-8.

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