RESUMEN

Metaanálisis para establecer si la adición de corticoides (C) al tratamiento habitual inicial (inmunoglobulina intravenosa [IgIV]) en la enfermedad de Kawasaki es eficaz para reducir lesiones coronarias (LC) y si es segura. Se incluyeron nueve estudios (seis ensayos clínicos; dos en EE. UU. y Europa), con 536 pacientes que recibieron C+IgIV y 475 pacientes con IgIV. La terapia con C+IgIV frente al uso exclusivo de IgIV tuvo un efecto global protector sobre las LC (odds ratio [OR]: 0,30; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: de 0,20 a 0,46), efecto conservado al analizar diferentes diseños de estudio, inclusión de pacientes de alto riesgo, uso de corticoide IV o de prednisolona, enmascaramiento en el diagnóstico de LC y seguimiento mayor de cuatro semanas. Los eventos adversos en ambos grupos fueron escasos (<1%), sin diferencias significativas. Añadir corticoides al tratamiento inicial con IgIV se asoció con una menor aparición de LC y fue seguro.

PERLAS CLÍNICAS

1. ¿Cuál es el tratamiento inicial recomendado de la enfermedad de Kawasaki?
   El tratamiento inicial actualmente recomendado es la IgIV y el ácido acetilsalicílico. La Ig se administra en dosis única de 2 g/kg IV, y el ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias de 80-100 mg/kg/día (dividido cada seis horas), habitualmente 48 horas¹.
2. ¿Cuándo están recomendados los corticoides en la enfermedad de Kawasaki actualmente?
   En casos refractarios (persistencia del síndrome febril más de 48 horas tras administrar IgIV y ácido acetilsalicílico) se ha propuesto añadir metilprednisolona IV en dosis de 30 mg/kg de uno a tres días, una vez que se ha añadido una segunda (o una tercera, en ocasiones) dosis de IgIV¹.
3. ¿Es seguro el uso de corticoides en la enfermedad de Kawasaki?
   La aparición de sucesos adversos en los ensayos clínicos fue rara y, en algunos casos, dudosamente atribuible. Hubo 536 pacientes que recibieron corticoides y solo se documentaron cinco eventos (0,93%): hipotensión, disfunción respiratoria, dos hipercolesterolemias y neutropenia. No se reprodujo el hallazgo antiguo de un mayor riesgo de aparición de lesiones coronarias en pacientes tratados inicialmente con corticoides. Sin embargo, se desconoce el posible efecto derivado de otras acciones de los corticoides.
4. ¿Se debe añadir sistemáticamente corticoides al tratamiento inicial de la enfermedad de Kawasaki?
   El metaanálisis no hizo una recomendación directa. Existen dudas del distinto comportamiento de la enfermedad de Kawasaki en ciertas poblaciones (Japón) o momento de iniciación; además, no quedó claro el tipo, la forma de administración y la duración del tratamiento con corticoides. Se puede argumentar, como en el editorial acompañante², que es razonable emplear corticoterapia en población de alto riesgo de LC (niños muy pequeños, elevación llamativa de marcadores de inflamación, respuesta no temprana a la IgIV), pero el valor de su uso sistemático y generalizado debe proceder de un estudio multicéntrico internacional con adecuadas definiciones de la población diana, el momento de iniciación y el corticoide asociado.

APUNTE METODOLÓGICO

El trabajo evaluó la validez metodológica de los ensayos incluidos puntuando el tipo de diseño, la explicitación de los criterios diagnósticos de enfermedad de Kawasaki, la evaluación enmascarada de LC y la duración del seguimiento, así como la heterogeneidad global del metaanálisis (con el índice I², que tuvo un valor moderado). Además, analizó posibles factores de confusión sobre el efecto de los corticoides con un estudio de sensibilidad. Sin embargo, la posibilidad de un distinto comportamiento de la enfermedad de Kawasaki en poblaciones de Japón, Europa y EE. UU., y la incertidumbre existente sobre los regímenes y el momento de administración de los corticoides, limitarían la validez de los hallazgos.

EN PERSPECTIVA

1. Las guías de las sociedades científicas de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Kawasaki recomiendan el uso de IgIV en la fase aguda de la enfermedad para la prevención de LC¹. La utilidad de los corticoides se describe como no establecida y de bajo nivel de evidencia científica¹. Tras la publicación de las guías, los resultados de numerosos ensayos clínicos con corticoides son discordantes (efecto protector³ o neutro⁴ sobre marcadores de inflamación y desarrollo posterior de LC). En este metaanálisis se intentó resolver la controversia mediante el análisis de datos agregados de estudios de buena calidad metodológica.
2. Se encontró un efecto global protector de los corticoides sobre las LC y una frecuencia de sucesos adversos muy escasa. No se recomendó explícitamente el uso sistemático de corticoides, pero sí la realización de un estudio multicéntrico internacional. Se planteó un posible efecto confusor de la etnia de pacientes incluidos en los estudios, predominantemente japoneses. En un editorial acompañante², se argumentó a favor del empleo de corticoides en subpoblaciones concretas de mayor riesgo de LC por refractariedad al tratamiento estándar. Esta población está caracterizada en Japón con la puntuación clínico-analítica de Kobayashi; fuera de Japón, las características de enfermedad de Kawasaki más grave son ser lactante y presentar datos importantes de inflamación, con hipoalbuminemia, anemia y disfunción de órganos diana. También podría ser razonable incluir a aquellos pacientes cuya respuesta a la IgIV no sea precoz.
3. La respuesta ofrecida en el metaanálisis puede plantear problemas sobre la aplicabilidad a nuestra población y cómo se utilizarían los corticoides. Deben mantenerse las recomendaciones actuales de inmunoglobulina y ácido acetilsalicílico como tratamiento inicial de enfermedad de Kawasaki¹. La información sobre la seguridad de los corticoides es relevante para la toma de decisiones por parte de los clínicos asistenciales en casos seleccionados, que incluirían los pacientes de alto riesgo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, Gewitz MH, Tani LY, Burns JC, et al.; Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease; Council on Cardiovascular Disease in the Young; American Heart Association; American Academy of Pediatrics. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2004;110:2747-71.
2. Levin M. Steroids for Kawasaki disease: the devil is in the detail. Heart. 2013;99:69-70.
3. Kobayashi T, Saji T, Otani T, Takeuchi K, Nakamura T, Arakawa H, et al.; RAISE study group investigators. Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease (RAISE study): a randomised, open-label, blinded-endpoints trial. Lancet. 2012;379:1613-20.
4. Newburger JW, Sleeper LA, McCrindle BW, Minich LL, Gersony W, Vetter VL, et al.; Pediatric Heart Network Investigators. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N Engl J Med. 2007;356:663-75.

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