RESUMEN

Ensayo clínico aleatorizado doble ciego, multicéntrico, fase 3, realizado en hospitales de Estados Unidos (26) y Canadá (1) en el que se evalúa la eficacia y la seguridad del dupilumab para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica (EoE) en niños de edad comprendida entre 1 y 11 años. Se incluyen 102 pacientes diagnosticados de EoE refractarios a tratamiento con inhibidores de bomba de protones a los que en la parte A (16 semanas) se aleatorizaron en 3 grupos: 37 asignados al grupo de exposición alta al dupilumab SC, 31 al de exposición baja y 34 al placebo; en la parte B (17-32 semanas) del grupo placebo, 18 pasaron al régimen de alta exposición y 14 al de baja. Se valoró como objetivo primario la respuesta histológica (definida como <6 eosinófilos/CGA) a la semana 16. En la parte A se observó remisión histológica en el 68% del grupo de alta exposición, 58% del de baja exposición y 3% del de placebo. El grupo de alta exposición mostró mejor respuesta en las medidas histológicas, endoscópicas y transcriptómicas comparado con el placebo.  Se registraron los efectos adversos, siendo leves-moderados en el 73-100% de los participantes según el grupo. Se pudo concluir que el régimen de exposición alta al dupulimab es eficaz para conseguir la curación histológica en un gran porcentaje de pacientes pediátricos con EoE.

PERLAS CLÍNICAS

1. ¿Cuáles son las manifestaciones habituales de la EoE en la infancia?

La presentación clínica de EoE puede variar según la edad de los niños y su capacidad para comunicar los síntomas.

En los lactantes y preescolares pueden presentarse síntomas de reflujo gastroesofágico (náuseas, regurgitaciones, vómitos), rechazo y aversión a alimentos, fallo de medro, dolor abdominal, tos con la alimentación…, y en niños y adolescentes, disfagia, impactación alimentaria, dolor retroesternal/torácico, vómitos, pirosis, dolor abdominal, carraspera/tos con la alimentación…

2. ¿Cuáles son las preguntas dirigidas que debemos realizar ante un paciente de riesgo o con sospecha de padecer una EoE?

Se requiere un alto índice de sospecha de EoE, porque los pacientes pueden desarrollar estrategias de adaptación en torno a la alimentación que pueden ocasionar que no se identifiquen algunos síntomas, ya que el paciente no los reconoce como algo patológico. Por este motivo, es importante preguntar a las familias si el niño/a come en trozos muy pequeños, come lento, ayudándose con agua tras cada deglución, evita alimentos con ciertas texturas o, en niños más pequeños, si salta tras la deglución.

3. ¿Cuál ha sido la eficacia del dupilumab en este ensayo clínico?

El uso de dupilumab mostró una tasa de remisión histológica (≤6 eosinófilos/CGA) significativamente mayor en comparación con placebo a las 16 semanas. La remisión se alcanzó en el 68% de los pacientes con el régimen de mayor exposición, el 58% con el régimen de menor exposición y solo el 3% en el grupo placebo (diferencia entre el grupo de alta exposición y placebo, 65 puntos porcentuales [intervalo de confianza al 95% (IC95): 48 a 81; P <0,001]); diferencia entre el grupo de alta exposición y placebo, 55 puntos porcentuales [IC95: 37 a 73; P <0,001]).

4. ¿Cuáles son los efectos adversos del uso del dupilumab?

La incidencia de eventos adversos durante el periodo de tratamiento osciló entre el 73% y el 100% en todos los grupos y fases del ensayo. La mayoría fueron de gravedad leve o moderada. En la Parte A, se reportó una mayor incidencia (≥10 puntos porcentuales) de Covid-19, náuseas, dolor en el lugar de la inyección y cefalea en los pacientes tratados con dupilumab en comparación con placebo, mientras que los vómitos fueron menos frecuentes. El perfil de seguridad de dupilumab fue concordante entre las Partes A y B, con todos los casos de Covid-19 catalogados como leves o moderados, y sin discontinuaciones asociadas al fármaco.

APUNTE METODOLÓGICO

Una de las debilidades del estudio es que en los criterios de inclusión solamente se requiere que sean pacientes no respondedores a IBP, pero en la práctica clínica real muchos serían pacientes refractarios a corticoides tópicos y dieta de eliminación empírica, con lo cual el porcentaje de respondedores podría ser más bajo, al ser refractarios reales.

Como punto de valoración principal se fijó la remisión histológica de <6 eosinófilos/CGA, consiguiéndola un 68% de los pacientes de alta dosis y un 58% de los de baja, pero como criterio de valoración secundario se utilizó el criterio habitual en práctica clínica de <15 eosinófilos/CGA, siendo la remisión del 84% en el grupo de dosis alta y del 68% en el de baja.

EN PERSPECTIVA

1. La prevalencia de la EoE ha llegado aproximadamente a un 1/1000, teniendo un pico de presentación a los 10 y 30 años de edad y una relación sexo masculino/femenino 3/1. Un 75% de los pacientes padece de atopia. Constituye un proceso benigno de curso crónico, pero que, sin tratamiento, puede evolucionar a patrón fibroestenosante y complicaciones graves. Por este motivo, las recomendaciones actuales aconsejan el tratamiento de todos los pacientes que al debut del cuadro cumplan con los criterios diagnósticos¹.
×
2. Variantes de riesgo en los genes TSLP, CAPN14 y LRCC32, entre otros, se han relacionado con la EoE, interactuando con exposiciones prenatales y en la primera infancia, lo que potencialmente modifica la abundancia y composición del microbioma intestinal. Las interacciones desreguladas entre bacterias y la inmunidad mucosa emergen como causas principales de la EoE².
×
3. Existen cada vez más datos sobre el tratamiento de los pacientes refractarios a los tres tratamientos de primera línea. La terapia combinada con IBP y corticoides podría ser útil en algunos casos, aunque la evidencia científica es escasa³. Se ha estudiado la eficacia de anticuerpos monoclonales anti-IL-5 (mepolizumab y reslizumab), anti-IL-13 y anti-IL-4 receptor α (dupilumab) en niños y adultos con EoE, de los que solamente el dupilumab ha mostrado eficacia, siendo esta muy alta⁴.
×
×
4. En un reciente artículo de opinión de expertos, Aceves et al⁵ sugieren que se podría considerar la terapia con dupilumab para las siguientes situaciones en la EoE:
   ×

   Contextos donde se debe considerar el uso como terapia de primera línea:

   • Pacientes con múltiples condiciones atópicas concomitantes, incluyendo:
     • Asma moderada, persistente o de difícil control.
     • Dermatitis atópica moderada, persistente o de difícil control.
     • Sinusitis crónica de difícil control con pólipos nasales.
   • Pacientes con una fuerte preferencia por evitar restricciones dietéticas o corticoides tópicos deglutidos.

   Contextos donde dupilumab puede considerarse como terapia de step up:

   • EoE difícil de tratar:
     • Pacientes con fallo en fallo de medro, estancamiento o pérdida de peso significativa debido a EoE.
   • Pacientes con uso frecuente de terapias de rescate:
     • Corticoides sistémicos orales.
     • Dilataciones esofágicas.
     • Pacientes con restricciones dietéticas severas o que requieren fórmula de aminoácidos.
   • Pacientes con estenosis esofágica clínicamente significativa o esófago de calibre estrecho.
   • Pacientes refractarios a la terapia actual:
     • Debido a síntomas persistentes.
     • Debido a inflamación esofágica anormal persistente.

BIBLIOGRAFÍA

Realice esta actividad para poder valorarla.