RESUMEN

Revisión narrativa que resume la evidencia obtenida de ensayos clínicos recientes que evalúan el uso de terapias biológicas en las principales enfermedades reumáticas pediátricas: artritis idiopática juvenil (AIJ), dermatomiositis juvenil (DMJ) y lupus eritematoso sistémico juvenil (LES). Además, describe las nuevas líneas de investigación en este campo que podrían seguir aumentando nuestro arsenal terapéutico en los próximos años.

En el caso de la AIJ, los avances más recientes se han producido en AIJ sistémica, considerada actualmente una enfermedad autoinflamatoria, en la que los fármacos biológicos bloqueantes de interleucina 1 (IL-1), anakinra y canakinumab, así como los bloqueantes de interleucina 6 (IL-6), tocilizumab, han demostrado su eficacia. En lupus eritematoso sistémico y dermatomiositis, la evidencia con el uso de biológicos es mucho más limitada, siendo rituximab el único que ha demostrado utilidad en determinados casos refractarios.

PERLAS CLÍNICAS

1. ¿Qué son los fármacos biológicos y para qué se utilizan?

Los fármacos biológicos son proteínas, generalmente anticuerpos, generados en un sistema biológico y no mediante síntesis química. Actúan mediante el bloqueo de determinados mediadores inflamatorios e interacciones celulares reguladoras de la inflamación. En los últimos 15 años, las indicaciones de estos medicamentos se han multiplicado, utilizándose, en general, en patología autoinmune o autoinflamatoria, y revolucionando así la Reumatología Pediátrica.

2. ¿Qué fármacos biológicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la AIJ de inicio sistémico?

Se ha comprobado que la fisiopatología y respuesta al tratamiento de la AIJ sistémica (AIJs) es diferente respecto al resto de subtipos de AIJ, considerándose actualmente una enfermedad autoinflamatoria. Como tal, muestra escasa respuesta a anti-TNF α, mientras que los fármacos anti-IL-1 y anti-IL-6 han resultado útiles. Tanto anakinra, que se administra vía subcutánea cada 24 horas, como canakinumab, que se administra vía subcutánea una vez al mes, ambos anti-IL-1, han demostrado su eficacia. Además, disponemos de tocilizumab, anticuerpo anti-IL-6 que obtuvo buena tasa de remisión en AIJs en varios ensayos clínicos y que se administra vía intravenosa cada dos semanas.

3. ¿Cuáles se utilizan en el resto de subtipos de AIJ y qué avances se están produciendo en esta línea?

En el resto de subtipos de AIJ (especialmente AIJ poliarticular) existe una amplia experiencia con el uso de terapias anti-TNF α, sobre todo etanercept y adalimumab, de administración subcutánea, e infliximab, cuyo uso ha disminuido debido a la necesidad de vía intravenosa. Los avances en esta línea se están produciendo en conseguir nuevos agentes anti-TNF-α (golimumab, certolizumab) con pautas posológicas más cómodas, nuevas vías de administración de productos ya conocidos (abatacept-proteína de fusión frente a CTLA4) y fármacos con nuevos mecanismos de acción nunca utilizados como tofacitinib (inhibidor de la tirosin-cinasa).

4. ¿Son realmente útiles los fármacos biológicos en otras enfermedades reumáticas pediátricas como la dermatomiositis o el lupus eritematoso sistémico?

La evidencia para el uso de terapias biológicas en dermatomiositis (DMJ) es actualmente mucho más limitada. Aunque se describe buena evolución en una serie de DMJ con calcinosis tratados con infliximab, sin embargo, a nivel biológico, hay razones para pensar que los anti-TNF podrían no ser efectivos. Rituximab (anticuerpo anti-CD20) sí se ha mostrado eficaz en un ensayo que incluye niños.

En el caso del LES, los corticoides y los fármacos modificadores de la enfermedad (hidroxicloroquina, azatioprina y micofenolato) siguen siendo la primera línea de tratamiento. Aunque actualmente hay varios ensayos en marcha con nuevos agentes como belimumab, hasta el momento solo se ha usado rituximab para casos refractarios en niños.

EN PERSPECTIVA

1. En los últimos 15 años, los fármacos biológicos han revolucionado el pronóstico de las enfermedades autoinmunes¹. Además, cada vez son más utilizados en niños, por lo que es preciso que artículos como este revisen la literatura reciente y nos den una perspectiva global de la evidencia. Los resultados de esta revisión están en consonancia con lo recogido en la literatura; los pacientes con AIJs tienen buena respuesta a anti-IL-1 e IL-6, y escasa a anti-TNF-α. Esto, entre otros factores, provoca que la AIJs sea considerada actualmente una enfermedad autoinflamatoria y que a medio plazo pueda ser excluida de la clasificación de AIJ.
2. Las recomendaciones actuales para el tratamiento de la AIJs dependen del grado de actividad sistémica y del número de articulaciones afectadas². En general, se recomienda utilizar antiinflamatorios no esteroideos (AINE) mientras se realiza el diagnóstico diferencial con otras patologías pero, una vez hecho el diagnóstico, se usarán corticoides, orales o intravenosos, o anakinra. En casos refractarios o corticodependientes, está indicado iniciar anakinra (si no se había utilizado antes), tocilizumab o canakinumab. Así, a la luz de este este artículo, las recomendaciones actuales respecto a la AIJs no deben ser modificadas.
3. Un aspecto importante es la seguridad de los fármacos biológicos³. Los estudios realizados con anakinra y canakinumab no han reportado casos de neoplasias, tuberculosis ni infecciones oportunistas, aunque sí recogen infecciones comunitarias, la mayoría leves, y algún caso de síndrome de activación macrofágica, la complicación más temida de la AIJs. En el caso de tocilizumab, los efectos secundarios más frecuentes son hipertransaminasemia y neutropenia
4. Aunque disponemos de un importante número de fármacos biológicos, existen numerosos ensayos en marcha dirigidos a demostrar la eficacia de nuevos fármacos anti-TNF α, nuevas vías de administración de fármacos conocidos y nuevos mecanismos de acción. No obstante, es fundamental valorar su seguridad a largo plazo antes de empezar a usarlos en niños. A pesar de estos avances, aún nos quedan muchas preguntas por resolver, como cuál es el fármaco ideal en un niño concreto y cuánto tiempo debemos ma
5. Las estrategias terapéuticas en los diferentes subtipos de AIJ se desarrollan ampliamente en los protocolos de Reumatología pediátrica que ha publicado recientemente la AEP⁴.

BIBLIOGRAFÍA

1. Stoll ML, Cron RQ. Treatment of juvenile idiopathic arthritis: a revolution in care. Pediatr Rheumatol. 2014;12:13.
2. Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, DeWitt EM, Ilowite NT, Kimura Y, et al. Update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Rheum. 2013; 65:2499-512.
3. Zhao Y, Wallace C. Judicious use of biologicals in juvenile idiopathic arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2014;16:454.
4. Protocolos de Reumatología Pediátrica de la AEP 2014. En: Asociación Española de Pediatría [en línea]. Disponible en http://www.aeped.es/documentos/protocolos-reumatologia-0 [consultado el 02/06/2015].

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