RESUMEN

Revisión bibliográfica de los avances en el conocimiento y manejo de la inmunodeficiencia combinada grave (ICG) en los últimos 20 años, incidiendo en la importancia de la sospecha clínica y analítica desde la atención pediátrica. El cribado neonatal, realizado actualmente en 23 estados de EE. UU., ha permitido establecer una incidencia de ICG de 1/58 000 recién nacidos vivos frente a la cifra previa de 1/100 000. La mayoría de defectos genéticos responsables se heredan de manera recesiva. Se revisan los principios generales de tratamiento de soporte y los avances en el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH). Se analizan la terapia enzimática sustitutiva para el déficit de adenosina desaminasa (ADA) y los avances en terapia génica. Asimismo, se identifican los factores que han mejorado el pronóstico de estos pacientes, que con un diagnóstico precoz alcanzan una supervivencia superior al 90%.

PERLAS CLÍNICAS

1. ¿Qué hallazgos clínicos y de laboratorio deben hacernos sospechar una inmunodeficiencia combinada grave?

La presentación típica de ICG son las infecciones recurrentes, graves u oportunistas en un lactante de 3-6 meses. También puede existir fallo de medro, diarrea persistente y muguet refractario a tratamiento tópico. La mayoría de defectos géneticos responsables de la ICG se heredan de forma recesiva, por lo que son más frecuentes en hijos de padres consanguíneos. Pueden existir antecedentes familiares de inmunodeficiencia o de lactantes fallecidos por causas no aclaradas. Habitualmente existe linfopenia, aunque no está presente en todos los casos de ICG.

2. En qué consiste el síndrome de Omenn?

El síndrome de Omenn es una variante de ICG que se produce por mutaciones hipomórficas de determinados genes que, al no inhibir completamente su funcionalidad, posibilitan la existencia de poblaciones oligoclonales de linfocitos T autorreactivos, generalmente CD4 activados y de memoria (CD4+DR+CD45Ro+), que al infiltrar los tejidos originan las manifestaciones características de este síndrome: exantema, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia y diarrea. Suele existir eosinofilia y elevación de IgE, con cifra de linfocitos normal o elevada.

3. ¿Puede realizarse cribado poblacional de ICG?

Sí, aunque actualmente solo se lleva a cabo en 23 estados de EE. UU. Se determinan T-cell receptor excision circles (TREC), un marcador del procesamiento de los receptores de células T durante su maduración tímica, en muestras de sangre seca en las tarjetas de pruebas metabólicas. Un valor bajo de TREC indica un bajo número de linfocitos T naïve. La especificidad es superior al 99%.

4. ¿Cuáles son las medidas terapéuticas de la ICG?

El tratamiento de soporte consiste en aislar al paciente, evitar las vacunas atenuadas, optimizar el estado nutricional y administrar profilaxis antiinfecciosa (cotrimoxazol para P. jirovecii, junto con cobertura antiviral y/o antifúngica según la situación clínica y las guías locales) e inmunoglobulina sustitutiva (intravenosa o subcutánea). En las transfusiones de hemoderivados deben emplearse productos irradiados y negativos para citomegalovirus. Los pacientes con síndrome de Omenn habitualmente precisan tratamiento inmunosupresor (corticoides, ciclosporina) para controlar la reacción inflamatoria. En la ICG por déficit de ADA puede administrarse terapia enzimática sustitutiva.

El tratamiento definitivo es el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH). En los últimos años se está desarrollando terapia génica utilizando células hematopoyéticas autólogas modificadas genéticamente.

EN PERSPECTIVA

1. Los programas de cribado neonatal permiten la detección precoz de pacientes con ICG, posibilitando su rápido aislamiento y tratamiento. Donde se han establecido, están demostrando una incidencia mayor de la estimada anteriormente¹. En España se ha publicado recientemente un estudio piloto², siendo deseable su implementación universal en un futuro próximo.
2. El uso de nuevas tecnologías de secuenciación masiva está facilitando un abordaje diagnóstico más rápido, al permitir secuenciar a la vez múltiples genes cuyas mutaciones dan lugar a fenotipos clínicos e inmunológicos similares de ICG. Estos avances ofrecen nuevos datos sobre las frecuencias relativas de las ICG y ayudan a identificar nuevos defectos genéticos³.
3. El TPH sigue siendo el tratamiento curativo de elección y sus progresos son clave para entender la mejoría de la supervivencia. Los avances en técnicas de tipaje HLA y la estandarización de las búsquedas internacionales han conducido a una mejoría en la selección de donantes. Se ha evolucionado en el uso y manipulación de distintas fuentes de progenitores hematopoyéticos (médula ósea, sangre periférica, cordón umbilical), y en la selección o depleción de poblaciones celulares específicas. Asimismo, se ha mejorado el uso de los regímenes de acondicionamiento y el manejo de complicaciones pos-TPH, sobre todo enfermedad de injerto contra huésped (EICH) e infecciones⁴.
4. La gran expectativa terapéutica es la terapia génica, cuyo objetivo es restaurar la función del gen afecto en la ICG. Las estrategias mediante el uso de vectores lentivirales y retrovirales con capacidad de autoinactivación dotan de una seguridad de la que carecieron abordajes previos, en los que hasta un 25% de los inmunodeficientes tratados con terapia génica desarrollaron leucemias⁵. Esta seguridad, además, se acompaña de tasas de restitución funcional óptimas clínicamente. Aquellos abordajes que no impliquen el uso de vectores virales, como la edición de genoma diana por nucleasas, serán probablemente el futuro de la terapia génica en las ICG⁶.

BIBLIOGRAFÍA

1. Gaspar HB, Hammarström L, Mahlaoui N, Borte M, Borte S. The case for mandatory newborn screening for severe combined immunodeficiency. J Clin Immunol. 2014;34:393-7.
2. Olbrich P, de Felipe B, Delgado-Pecellin C, Rodero R, Rojas P, Aguayo J, et al. A first pilot study on the neonatal screening of primary immunodeficiencies in Spain: TRECS and KRECS identify severe T- and B-cell lymphopenia. An Pediatr (Barc). 2014;81:310-7.
3. Picard C, Fischer A. Contribution of high-throughput DNA sequencing to the study of primary immunodeficiencies. Eur J Immunol. 2014;44:2854-61.
4. Gaspar HB, Qasim W, Davies EG, Rao K, Amrolia PJ, Veys P. How I treat severe combined immunodeficiency. Blood. 2013;122:3749-58.
5. Mukherjee S, Thrasher AJ. Gene therapy for PIDs: progress, pitfalls and prospects. Gene. 2013;525:174-81.
6. Genovese P, Schiroli G, Escobar G, Di Tomaso T, Firrito C, Calabria A, et al. Targeted genome editing in human repopulating haematopoietic stem cells. Nature. 2014;510:235-40.

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