RESUMEN

El retraso puberal, fundamentalmente en niños, es común en Pediatría. Existen nuevos avances en el conocimiento de los factores neuroendocrinos, genéticos y ambientales implicados en el desarrollo puberal. La dificultad en la práctica clínica se encuentra en la distinción entre pubertad retrasada asociada a patología subyacente o hipogonadismo del retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD). No existe una prueba bioquímica discriminatoria totalmente fiable.

El tratamiento se inicia en aquellos predispuestos, en los que exista causa patológica adyacente o dudas en el diagnóstico; en el resto, la actitud puede ser expectante, valorando la progresión del estadio puberal. El reemplazo con esteroides sexuales ha sido la terapia comúnmente usada para adquisición de caracteres sexuales secundarios; el problema es que no induce el crecimiento testicular ni la fertilidad en hombres, por lo que han aparecido nuevas terapias como las gonadotropinas recombinantes, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), administrado con bomba subcutánea, o agonistas del péptido Kiss-10.

PERLAS CLINICAS

1. ¿Cuál es la definición y las principales causas del retraso puberal en nuestro medio?

   El retraso puberal se define como la ausencia de aparición de caracteres sexuales secundarios a los 13 años en niñas (botón mamario) y a los 14 años en niños (volumen testicular < 4 ml), es decir, a una edad superior a 2-2,5 desviaciones estándar (DE) con respecto a la media.

   Se clasifica como: retraso constitucional (RCCD) (53%), hipogonadismo hipogonadotropo funcional (19%), hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) (12%), hipogonadismo hipergonadotrófico (13%) e inclasificable (3%).

2. ¿Cuáles con los factores que controlan el inicio de la pubertad?

   Influyen factores genéticos, como un patrón autosómico dominante en el RCCD o defectos monogénicos de la GnRH asociado a HH, y factores epigenéticos (mutaciones en el ADN) que afectan al eje hipotálamo-hipófiso-gonadal y causan pubertad precoz.

   Además, influyen factores ambientales como la epidemia de obesidad y disruptores endocrinos (productos químicos ambientales) que influyen en el inicio puberal.

3. En la práctica clínica, ¿cómo se puede diferenciar el retraso constitucional del crecimiento y el desarrollo del verdadero hipogonadismo hipogonadotropo idiopático?

   La diferencia no es siempre fácil. Los niveles de gonadotropinas basales y respuesta al test de estímulo de GnRH no son discriminatorios por la variabilidad en la respuesta.

   La administración de pulsos de GnRH durante 36 horas, en comparación con los test estándar y el uso de análogos de la GnRH (GnRHa) han demostrado mejores valores discriminatorios.

   La hormona antimülleriana (AMH) y la inhibina B (INHB) son marcadores de la función gonadal. Una combinación de INHB < 110 pg/ml y LH basal < 0,3 UI/l demostró una especificidad del 98,1% en un pequeño número de pacientes con HH. En el sexo femenino, la AMH se usa como marcador de la función ovárica en gonadotoxicidad inducida por quimioterapia.

4. ¿Cuál es el mejor tratamiento actual para inducir la pubertad?

   El reemplazo con esteroides sexuales causa la adquisición de los caracteres sexuales secundarios, pero no induce fertilidad o crecimiento testicular en el hombre con HH.

   Se están investigando nuevas modalidades de tratamiento más fisiológico, como la gonadotrofina coriónica (HCG), la GnRH y la hormona folículoestimulante (FSH) recombinantes. En mujeres con HH, la adquisición de caracteres sexuales secundarios puede lograrse solo con estrógenos e inductores de la ovulación cuando se desea fertilidad.

   Se está investigando la administración de GnRH por vía subcutánea mediante una bomba de infusión continua, así como agonistas de los péptidos Kiss (neuropéptidos codificados por el gen Kiss que regulan neuronas de GnRH).

EN PERSPECTIVA

1. El retraso puberal, fundamentalmente en niños, es un trastorno frecuente que se manifiesta en el 3% de la población¹. Esta revisión nos muestra cómo los avances en la comprensión de la genética, el medioambiente y los mecanismos neuronales que controlan el desarrollo puberal contribuyen al progreso en las investigaciones y descubrimiento de terapias cada vez más fisiológicas y efectivas.

2. Destacar los avances en métodos bioquímicos discriminatorios entre RCCD y HH, así como las nuevas perspectivas de tratamiento del HH con efecto sobre el crecimiento testicular y la fertilidad en varones. Existen estudios donde se compara el test de GnRH frente a la determinación basal de inhibina B y LH, con obtención de buenos resultados discriminatorios, siendo esta última una buena alternativa, menos invasiva².

   En el caso particular del hipogonadismo hipogonadotropo congénito, existe una ausencia del pico fisiológico posnatal de gonadotropinas, la llamada “minipubertad”. El tratamiento neonatal con gonadotrofinas corrige la hipotrofia de pene y testes, mejorando la función endocrina testicular y la respuesta posterior a tratamientos virilizantes pospuberales³. Se está utilizando la infusión subcutánea de GnRH en esta etapa, con muy buenos resultados⁴.

3. A pesar de estos progresos prometedores, no hay actualmente ningún procedimiento fidedigno eficaz que permita distinguir con certeza entre el RCCD y el HH. Por lo tanto, la observación clínica (aumento de volumen testicular) y la analítica en el tiempo siguen siendo los mejores indicadores de la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.
4. Se aconseja continuar con las recomendaciones actuales sobre los estudios de primer nivel ante un paciente con retraso puberal (anamnesis y exploración física detallada, edad ósea, gonadotropinas y esteroides basales…)¹. Ante la existencia de alteraciones analíticas o seguimiento sin cambios en el estadio puberal, se realizarán nuevos test discriminatorios y se emplearán nuevas terapias si procede.

BIBLIOGRAFÍA

1. Canete Estrada R, Mata Rodriguez C, Aguilar Quintero M. Retraso puberal. Hipogonadismos. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2011;1:205-17.
2. Binder G, Schweizer R, Blumenstock G, Braun R. Inhibin B plus LH vs GnRH agonist test for distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism in boys. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82:100-5.
3. Bouvattier C, Maione L, Bouligand J, Dodé C, Guiochon-Mantel A, Young J. Neonatal gonadotropin therapy in male congenital hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol. 2011;8:172-82.
4. Bougheres P, Francois M, Pantalone L, Rodrigue D, Bouvattier C, Demesteere E, et al. Effects of an early postnatal treatment of hypogonadotropic hypogonadism with a continuous subcutaneous infusion of recombinant follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2202-5.

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