El tratamiento antiviral administrado de manera sistemática está cuestionado, ya que se trata de una entidad con probable resolución espontánea. Existen estudios que avalan que su uso reduce la duración de las manifestaciones clínicas y la contagiosidad.

Los medicamentos utilizados en el tratamiento de la esofagitis herpética son aciclovir y ganciclovir, y el tiempo de tratamiento depende de si el paciente está inmunodeprimido (14-21 días) o es inmunocompetente; en este último caso la infección suele resolverse espontáneamente en una o dos semanas, aunque la administración de aciclovir por vía oral durante 7-10 días puede acortar el proceso. Otros fármacos alternativos serían famciclovir o valaciclovir, aunque la experiencia existente en su uso es menor. Si tras 5-7 días de tratamiento con aciclovir no existe respuesta clínica, debe sospecharse resistencia al mismo, administrando como alternativa el foscarnet intravenoso.

La dosis estándar es de 400 mg por vía oral, cuya posología varía en función del estado inmunitario del paciente, cinco veces al día en inmunodeprimidos o tres en inmunocompetentes. En pacientes con intolerancia oral por odinofagia o disfagia se recomienda su administración intravenosa.

La profilaxis de su reactivación estaría indicada en aquellos pacientes con una serología positiva que son sometidos a trasplante o a quimioterapia para neoplasias hematológicas, utilizando los mismos fármacos que para su tratamiento.