El defecto de la función citotóxica de los linfocitos CD8+ es central en la fisiopatología del SHF. De forma fisiológica, la función citotóxica de las células CD8+ y NK permite la lisis de células afectadas (infectadas, neoplásicas, envejecidas, sobrantes…) a través de la exocitosis de sus gránulos citotóxicos (o degranulación), que contienen proteínas citolíticas (granzimas) y perforinas (proteínas que formarán un poro en la membrana plasmática de la célula diana, por donde entrarán las granzimas para su lisis).

Efectivamente el SHF es la manifestación clínica de una tormenta de citocinas. Por ello, se conoce también como una sepsis-like. En el SHF, la activación sostenida pero ineficiente de los linfocitos citotóxicos, que producen grandes cantidades de interferón-γ (IFNγ), tiene como consecuencia la activación de los macrófagos. Estos macrófagos activados acabarán produciendo no solo la hemofagocitosis, sino que principalmente una liberación de gran cantidad de citocinas inflamatorias (TNFa, IFN-α, IL-6, IL-18, IL-12) que son las responsables de gran parte de las manifestaciones clínicas propias del SHF, como la fiebre alta persistente, la hipertrigliceridemia, la hiperferritininemia y la capilaritis, entre otros. 

El defecto de la función citotóxica de los linfocitos CD8+ puede ser primaria, debida a un defecto genético de alguna de las moléculas descritas que intervienen en la respuesta citotóxica, o secundaria al uso de fármacos o a enfermedades, como neoplasias, metabolopatías, enfermedades reumáticas. Las formas secundarias son mucho más frecuentes que las primarias, si bien en edad pediátrica, y principalmente en menores de 1 año, las formas primarias adquieren mayor relevancia.

El SHF adquirido o secundario es clínicamente idéntico al SHF primario, pero no existe historia familiar o defecto genético relacionado con la citotoxicidad. Se han descrito numerosos casos fundamentalmente asociados a infecciones de cualquier tipo (virus, bacterias, hongos y protozoos), y destacan por su frecuencia la infección por virus de Epstein-Barr (VEB) y por Leishmania, que deben descartarse siempre. La presencia de un desencadenante infeccioso no descarta que pueda haber una forma primaria subyacente. Fuera de las infecciones, destacan por su frecuencia las enfermedades reumáticas, principalmente la artritis idiopática juvenil sistémica en su debut, y las enfermedades autoinflamatorias. En segundo lugar, las neoplasias (linfomas en primer lugar, pero otras neoplasias también) y ciertas enfermedades metabólicas como intolerancia lisinúrica, biotinidasa, déficit transladolasa, aciduria mevalónica, enfermedad de Wolman y enfermedad de Gaucher.