RESUMEN

Ensayo clínico multicéntrico fase 3, aleatorizado controlado y doble ciego realizado en hospitales de Estados Unidos, Argentina, Australia, Italia, Canadá, España, Reino Unido y Francia, en el que se evalúa la eficacia y la seguridad de dupilumab para el tratamiento del asma moderada-grave no controlada en pacientes de 6 a 11 años. Se incluyeron 408 pacientes, de los cuales se aleatorizaron 273 para recibir dupilumab y 135 placebo durante 52 semanas, administrando cada dos semanas 100 o 200 mg del medicamento (según peso del paciente, ≤30 o >30 kg respectivamente) o el volumen equivalente de placebo. El resultado principal de valoración fue la tasa anual de exacerbaciones graves de asma durante el periodo de tratamiento. La reducción de exacerbaciones graves en el grupo dupilumab fue muy significativa con un gran tamaño del efecto. La frecuencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos.

PERLAS CLÍNICAS

1. ¿Qué aporta este estudio en el campo de los biológicos para el tratamiento del asma pediátrico?

Muestra la eficacia y perfil de seguridad de dupilumab en pacientes ≥6 años en el tratamiento del asma moderado-grave, aspectos de los que solo se tenía información en >12 años y en la dermatitis atópica grave.

2. ¿Qué criterios de inclusión se usaron para la entrada en el estudio?

Se eligieron niños de 6 a 11 años con asma moderado-grave en tratamiento en los escalones 4-5 de GINA y al menos una exacerbación grave en el último año, un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) antes del broncodilatador del 95%, o menos del valor teórico y reversibilidad del FEV1 del 10% o más. Se tuvo en cuenta la eficacia sobre todo en dos fenotipos de la enfermedad: pacientes con asma inflamatoria tipo 2 (T2) (definido como un recuento de eosinófilos en sangre de ≥150 células por milímetro cúbico o un FeNO de ≥20 ppb al inicio) y pacientes con un recuento de eosinófilos en sangre de al menos 300 células por milímetro cúbico al inicio del estudio.

3. ¿Cuáles son los resultados del estudio?

El resultado primario del estudio fue la tasa anualizada ajustada de exacerbaciones graves de asma con una reducción relativa del riesgo (RRR) del 59,3% y un número necesario a tratar (NNT) de 3; intervalo de confianza al 95% (IC95): 2 a 4^*, para el total de pacientes con fenotipo inflamatorio T2. Entre los pacientes con al menos 300 eosinófilos por milímetro cúbico al inicio, la RRR de la tasa anualizada ajustada de exacerbaciones graves de asma fue de 64,7% y un NNT de 3 (IC95: 2 a 4)^*. Según estos resultados se deben tratar 3 pacientes para evitar una exacerbación. Otros resultados secundarios investigados fueron significativamente favorables con el uso de dupilumab: menor riesgo de pérdida de control del asma, menor uso de corticoides sistémicos, mejor calidad de vida, mejor función pulmonar y menor nivel de FeNO.

4. ¿Cuáles son las conclusiones del estudio?

La terapia con dupilumab condujo a mejoras significativas a través de reducciones en las exacerbaciones del asma y mejoras rápidas en la función pulmonar y el control del asma durante el periodo de prueba de 52 semanas. El tratamiento también tuvo un perfil de efectos secundarios aceptable en pacientes de entre 6 y 11 años con asma de moderada a grave no controlada y un fenotipo de asma inflamatoria tipo 2.

APUNTE METODOLÓGICO

Se trata de un ensayo clínico bien diseñado, con enmascaramiento de pacientes y profesionales. Se tuvo en cuenta al inscribir los pacientes y analizar los resultados el recuento de eosinófilos en sangre y los niveles fraccionados de óxido nítrico exhalado. Sin embargo, la validez externa se resiente porque los pacientes del ensayo eran principalmente de origen europeo (aproximadamente el 90%), y casi no proporciona datos para poblaciones con mayor morbilidad y mortalidad por asma grave.

EN PERSPECTIVA

1. ¿Está justificado otro medicamento biológico más en el asma pediátrica?

Hasta este estudio solo estaban autorizados para tratar el asma a partir de 6 años omalizumab y mepolizumab, aunque dupilumab ya había sido aprobado para la dermatitis atópica grave en combinación con corticoides tópicos. Omalizumab fue el primer medicamento biológico utilizado en el asma alérgica moderada-grave no controlada que actúa bloqueando la IgE libre, impidiendo que la IgE active su receptor en los mastocitos y basófilos, reduciendo así la liberación de moléculas inflamatorias. Los pacientes con valores bajos de IgE solo se benefician marginalmente de la administración de omalizumab, mientras que los valores extremadamente altos de IgE podrían superar el poder de unión de omalizumab, dejando aún un alto nivel de IgE libre¹. Mepolizumab es el anticuerpo de elección dirigida contra la interleucina (IL)-5 que interviene en la proliferación de eosinófilos para el asma eosinofílica no alérgica, disminuyendo la producción de eosinófilos². Dupilumab actúa como antagonista del receptor alfa de la IL-4 y la IL-13 que intervienen en la respuesta alérgica por lo que su acción origina tanto una disminución de eosinófilos como de la IgE controlando la cascada inflamatoria¹.

2. ¿Cuál de los medicamentos biológicos disponibles para el asma moderada-grave alérgica es el más adecuado?

Por ahora, no hay evidencia que respalde que uno de los productos biológicos investigados sea superior a otro en pacientes elegibles para más de un producto biológico, aunque dupilumab parece tener un mejor efecto sobre la función pulmonar, pero puede provocar más eventos adversos graves en estudios realizados en pacientes a partir de 12 años. Se necesitan comparaciones directas aleatorias y controladas de productos biológicos para el asma grave de tipo 2 para ayudar en las decisiones de tratamiento³.

3. ¿Cuál es el perfil de los candidatos a recibir dupilumab?

Aparte de su indicación en la dermatitis atópica grave, dupilumab está indicado en niños de 6 a 11 años como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados en sangre o elevada fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO), que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados (CEI) en dosis medias a altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento⁴.

Este trabajo ha supuesto una modificación en las directrices de tratamiento con la inclusión de dupilumab en la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) a partir de los 6 para el asma moderada-grave como recurso terapéutico en el asma moderado-grave con mal control a pesar de tratamiento adecuado⁵.

BIBLIOGRAFÍA

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