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Artículo original:Tebruegge M, Ritz N, Curtis N, Shingadia D. Diagnostic tests for childhood tuberculosis - past imperfect, present tense and future perfect? Pediatr Infect Dis J. 2015;34:1014-9.

RESUMEN

En este artículo se revisa la evidencia disponible sobre el uso de la prueba de tuberculina (PT) y de pruebas de inmunodiagnóstico (IGRAS) para el diagnóstico de infección tuberculosa latente (ITBL), así como de otras pruebas diagnósticas de enfermedad tuberculosa (ETB).

Los IGRAS mejoran la especificidad, no presentan falsos positivos por BCG o micobacterias ambientales, pero son poco útiles en inmunodeprimidos. Muchos resultados discordantes PT (+)/IGRA (-) no pueden ser explicados por vacunación BCG o sensibilización por otras micobacterias. Por ello, los autores recomiendan seguir diagnosticando y tratando de ITBL a niños con resultados discordantes.

Para el diagnóstico de ETB, el Xpert MTB/RIF, una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a tiempo real, detecta en dos horas la bacteria y resistencias a rifampicina. Los IGRA y el Xpert MTB/RIF son pruebas caras y requieren un laboratorio cualificado, lo que dificulta su uso en países en vías de desarrollo.

Los autores nos informan también sobre nuevas técnicas diagnósticas, algunas comercializadas y otras en desarrollo, sugiriendo futuras líneas de investigación.

PERLAS CLINICAS

  1. ¿Cómo diferenciamos una ITBL de una ETB?

    Se define ETB cuando tras la infección aparecen síntomas de enfermedad, confirmándose por el aislamiento de la bacteria (PCR o cultivo). En la ITBL el paciente se infecta pero no desarrolla síntomas, los cultivos son negativos, las pruebas radiológicas normales, y se confirma por presentar una PT y/o un IGRA positivo. La PT y los IGRA no discriminan entre ITBL y ETB, y de momento no existe comercializada ninguna prueba de inmunodiagnóstico que lo permita.

  2. ¿De qué pruebas disponemos en la actualidad para el diagnóstico de la ITBL?

    Hasta 2002 solo disponíamos de la PT. El desarrollo de los IGRA, basados en la estimulación de linfocitos con antígenos específicos de M. tuberculosis, mejora la especificidad por no presentar falsos positivos por BCG previa o reacción cruzada con la mayoría de las micobacterias ambientales. Al depender de la activación de linfocitos, son poco útiles en inmunodeprimidos, y no se recomienda su uso en niños pequeños. Son caras y requieren un laboratorio cualificado, lo que dificulta su uso en países en vías de desarrollo.

  3. ¿Cómo debemos interpretar un resultado discordante PT positivo/IGRA negativo?

    La utilización de PT e IGRA en paralelo con frecuencia da lugar a la aparición de resultados discordantes PT (+)/IGRA (-) en niños asintomáticos. Muchos autores asumen que esta discordancia se debe a falsos positivos de la PT. Sin embargo, muchos niños vacunados con BCG presentan PT negativo, y la mayoría de los niños en países de baja endemia de tuberculosis no presentan PT positivo a pesar de su exposición a micobacterias ambientales. Hasta disponer de mayor evidencia, los autores del artículo siguen recomendando tratar de ITBL a los niños que presenten resultados PT (+)/IGRA (-), aunque aún no hay evidencia sólida respecto a este tema, y las principales guías internacionales y nacionales de diagnóstico de ITBL en niños muestran importantes discrepancias al respecto.

  4. ¿Cuáles son las nuevas pruebas diagnósticas comercializadas para el diagnóstico de ETB?

    Recientemente se han comercializado diversos test de diagnóstico molecular que incorporan la detección también de genes que confieren resistencias a fármacos antituberculosos. Destacamos Xpert MTB/RIF, una PCR a tiempo real que detecta en tan solo dos horas resistencias a rifampicina, que es un marcador de multirresistencia. Su principal desventaja es el coste, y que precisa un laboratorio cualificado, lo cual limita su uso en países en vías de desarrollo. Es menos sensible en muestras con baciloscopia positiva, lo que ocurre con frecuencia en niños. Sin embargo, puede mejorar la sensibilidad del cultivo, permite un diagnóstico rápido y su especificidad ronda el 98%. Un resultado positivo de la prueba indica detección material genético de bacterias, no indica que estas bacterias estén vivas y replicándose y por ello no sirve para controlar respuesta terapéutica.

EN PERSPECTIVA

  1. Los IGRA mejoran la especificidad de la PT, pero siguen siendo poco sensibles en inmunodeprimidos, no se recomiendan en niños pequeños y son caros. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda seguir utilizando PT en países en vías de desarrollo1. Los autores del artículo siguen recomendando tratar de ITBL a los niños que presenten resultados PT (+). Sin embargo, las guías británicas recomiendan usar principalmente IGRA en mayores de cinco años2 y las guías españolas recomiendan cribado con PT, asociando IGRA en determinadas situaciones para confirmar el resultado3. Esto muestra las discrepancias en cuanto a la indicación de IGRA para el diagnóstico de ITBL en niños en las guías publicadas y la falta de evidencia sólida disponible4.
  2. Xpert MTB/RIF es una PCR a tiempo real que detecta M. tuberculosis y su resistencia a rifampicina en dos horas. La detección precoz de resistencias favorece el tratamiento dirigido y evita la aparición de nuevas resistencias. Debe realizarse siempre en sospechas de tuberculosis multirresistente, de meningitis tuberculosa o en pacientes con VIH5. Sería también aconsejable su utilización ante cualquier sospecha de ETB5.
  3. Existen técnicas diagnósticas en investigación como una prueba cutánea similar a la PT que utilizaría antígenos específicos de M. tuberculosis (C-Tb). Esta mejoraría la especificidad de la PT y sería económica y fácilmente realizable en países en desarrollo, aunque con interpretación subjetiva. Igualmente se ha desarrollado una nueva versión de IGRA, el QuantiFERON-TB Gold Plus®, que mejora algo la sensibilidad respecto a su versión anterior, aunque requiere cuatro mililitros de sangre, lo que dificulta su realización en niños. La detección de células T específicas frente a M. tuberculosis por citometría de flujo podría permitir diferenciar ITBL de ETB. La búsqueda de nuevas técnicas diagnósticas debe continuar. Los nuevos test deberían mejorar la sensibilidad del diagnóstico de ETB en niños, y poder realizarse sin necesidad de disponer de laboratorios o infraestructuras complejas. Sería deseable el desarrollo de técnicas que diferencien ITBL de ETB.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Use of tuberculosis interferon-gamma release assays (IGRAs) in low and middle-income countries: policy statement. En: Organización Mundial de la Salud [en línea]. Disponible en: http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241502672_eng.pdf [consultado el 4/1/2016].
  2. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. En: National Institute for Health and Care Excellence [en línea]. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/cg117 [consultado el 4/1/2016].
  3. Moreno-Pérez D, Andrés Martín A, Altet Gómez N, Baquero-Artigao F, Escribano Montaner A, Gómez-Pastrana Durán D, et al. Sociedad Española de Infectología Pediátrica, Sociedad Española de Neumología Pediátrica: Diagnosis of tuberculosis in pediatrics. Consensus document of the Spanish Society of Pediatric Infectology and the Spanish Society of Pediatric Pneumology. An Pediatr (Barc). 2010;73:143.e1-143.14.
  4. Berti E, Galli L, Venturini E, de Martini M, Chiappini E. Tuberculosis in childhood: a systematic review of national and international guidelines. BMC Infect Dis. 2014;14 Suppl 1:S3.
  5. Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. En: Organización Mundial de la Salud [en línea]. Disponible en: http://www.who.int/tb/publications/xpert-mtb-rif-assay-diagnosis-policy-update/en/ [consultado el 4/1/2016].
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