La multirresistencia se define como la resistencia de M. tuberculosis al menos a isoniazida y rifampicina. La cepa puede ser sensible al resto de fármacos de primera línea (pirazinamida, etambutol y aminoglucósidos).

En las últimas guías de la OMS, la resistencia a rifampicina es un marcador de multirresistencia con una sensibilidad superior al 95%, y el tratamiento debe ser igual en los dos casos.

Las formas graves de tuberculosis (diseminadas, con afectación extrapulmonar o huésped inmunodeprimido) deben tratarse con aminoglucósidos durante 6 meses. Pero en formas no graves pueden omitirse o acortar su duración a 3-4 meses, por el riesgo de ototoxicidad y dificultad de la administración parenteral. Estudios observacionales demuestran buena evolución clínica en estos pacientes.

El mecanismo fundamental de resistencia a isoniazida es por mutaciones en los genes katG (confiere alta resistencia) e inhA (resistencia leve o moderada). Las cepas con mutaciones inhA suelen conferir también resistencia a etionamida y protionamida. Por tanto, en las cepas resistentes a etionamida podemos administrar isoniazida a dosis altas (15-20 mg/kg/día). El tratamiento no estaría indicado en las cepas con resistencia a isoniazida por mutación katG, la mayoría de las cuales son sensibles a etionamida.