No está bien definido el papel de los antibióticos en el tratamiento de las infecciones por M. pneumoniae. No hay evidencia suficiente que demuestre que el tratamiento precoz reduzca la transmisión ni que prevengan la progresión a formas graves en todos los contextos epidemiológicos.

El tratamiento de primera elección, si está indicado, son los macrólidos, y se considera como alternativa más ventajosa desde el punto de vista de política antibiótica la claritromicina y, en segundo lugar, la azitromicina. De segunda elección, en caso de sospecha de resistencias, afectación del sistema nervioso central o en inmunodeprimidos, la doxiciclina y el levofloxacino. En pacientes ambulatorios y hospitalizados en los que se haya iniciado tratamiento con un betalactámico por neumonía adquirida en la comunidad y que hayan respondido clínicamente al mismo, la detección de material genético de M. pneumoniae mediante técnicas moleculares no supone una indicación de iniciar tratamiento específico en ausencia de factores de riesgo para el desarrollo de formas graves.

Aunque en este último brote epidémico ha habido un incremento de la incidencia en menores de 3 años en comparación con años previos, en los lactantes la infección por M. pneumoniae es menos frecuente que las infecciones virales, por lo cual no está justificado dar tratamiento empírico frente a M. pneumoniae de forma general.

Estudios observacionales recientes han evidenciado que el pronóstico y curso de la infección respiratoria por M. pneumoniae no fue diferente entre los que recibieron tratamiento empírico con betalactámicos para la neumonía comunitaria con y sin la inclusión de macrólidos, apoyando la idea de que el tratamiento de entrada no estaría indicado. Ante la falta de evidencias científicas a favor o en contra, se puede considerar una pauta de observación sin tratamiento, incluso si el paciente presenta una neumonía adquirida en la comunidad leve sin signos de alerta, siempre y cuando se pueda asegurar un seguimiento ambulatorio estrecho del paciente.