La presencia de parásitos en sangre en un individuo con un cierto grado de inmunidad natural adquirida no está asociada necesariamente con la aparición de sintomatología clínica, dada la tolerancia que estos individuos adquieren frente a la infección. Por ese motivo, ante un caso de coma en una zona endémica, no es suficiente con identificar parásitos en sangre periférica para confirmar el diagnóstico de malaria cerebral. La exclusión de otras patologías es por tanto necesaria.
Además, cualquiera de las definiciones de malaria cerebral, fundamentalmente clínicas, pueden resultar inadecuadas o insuficientes, porque estudios de seguimiento clínico-patológicos han demostrado que muchas de las muertes que se creía eran debidas a malaria cerebral, en pacientes que cumplían estas definiciones clínicas, correspondían en realidad a otras patologías13. Por este motivo, la retinopatía por P. falciparum (hemorragias retinianas, blanqueamiento macular, anormalidades de los vasos retinianos y papiledema14), que tiene un excelente valor diagnóstico y pronóstico y un alto valor predictivo positivo y negativo en la malaria cerebral, puede servir para mejorar enormemente la especificidad del diagnóstico si se añaden los resultados del examen fundoscópico a la definición clínica actual.